알츠하이머 질병을 유발한다고 알려진 뇌 속 단백질인 아밀로이드 베타(Amyloid beta· Aβ)에 대한 논문이 조작됐다는 주장이 제기되면서 Aβ를 활용해 치매치료제를 연구 개발하는 제약사들이 타격을 받고 있다.

알츠하이머병 환자들의 뇌 속에서 Aβ Plaque로 구성된 반점이 확인되면서 ‘뇌 속 Aβ라는 나쁜 단백질이 쌓여 알츠하이머 치매가 생긴다’라는 ‘Aβ 가설’은 지난 1991년 이후 다양한 논문을 통해 제기돼왔다. 글로벌 제약사들도 이 가설을 기반으로 수십 년간 치매치료제를 개발해왔다.

그러나 이와 관련된 주요 연구논문 중 하나가 조작됐을 가능성이 있다는 의혹이 나오면서 가설 자체의 신뢰성에도 의구심이 증폭되고 있다.

이번 의혹은 미국 밴더빌트(Vanderbilt) 대학의 신경과 전문의 매튜 슈래그(Matthew Schrag) 교수가 지난 7월21일자 국제학술지 사이언스(Science)지를 통해 미네소타대학 연구팀 Sylvain Lesné 박사의 연구논문 이미지 조작 가능성을 제기하면서 촉발됐다.

매튜 슈래그 교수가 사이언스지에 제기한 알츠하이머 핵심 논문 조작 가능성

이번에 조작 가능성이 제기된 논문은 ‘specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory(뇌 속 특정 Aβ 조합이 기억력을 손상시킨다)’라는 제목으로 2006년 네이처(Nature)지에 발표됐다. 해당 논문은 건강한 쥐를 대상으로 뇌에 특정 Aβ 단백질 올리고머(Aβ*56)를 주입했더니 인지 기능이 저하됐다는 내용을 담았다.

이후 이 논문은 미국 나스닥 상장사인 카사바 사이언스(Cassava Sciences Inc.)가 알츠하이머 치료제인 Simufilam(시무필람·PTI-125)을 개발하는데 기반이 됐다.

그러나 지난해 슈래그 교수가 이 회사를 조사하다가 시무필람의 데이터와 해당 논문이 조작됐을 가능성이 있다고 판단했으며, 사이언스지도 6개월 간의 분석 후 “논문에 문제가 있다”고 결론지었다.

카사바 사이언스의 알츠하이머 치료제 시무필람 논문조작 논란에 이어 이번에 Aβ 논문조작까지 논란이 되면서 Aβ 기반의 알츠하이머 치료제 개발사들의 주가가 동반 하락하고 있다. 전일(25일) 셀리버리는 전 거래일 대비 -8.02%, 피플바이오 -7.69%, 에이비엘바이오 -5.5%, 젬백스 -1.48% 하락하며 장을 마감했다.

제약업계에서는 이번 사태가 국내외 제약사들의 치매 신약개발 속도를 둔화시키는 것이 아니냐라는 우려감을 나타내고 있다. 카사바 사이언스뿐 아니라 다수의 국내외 제약사들이 Aβ 단백질을 기반으로하는 알츠하이머 치료제를 개발해왔기 때문이다.

미국 국립보건원(NIH)에 따르면, 2021년 Aβ 가설에 근거한 연구에 약 3억달러의 예산을 책정된 것으로 나타났다.

4,000건 이상의 Aβ 가설 논문, 전부 부정당해선 안돼·확대해석은 금물

이번에 논란이 된 논문은 Aβ 가설 중 가용성 올리고머가 신경독성을 갖는다는 가설(AβO 가설)에 중요한 역할을 해왔다. 이에 일각에서는 이 가설 자체를 원점에서 재검토해야한다는 주장도 제기되고 있다.

아밀로이드 베타의 응집, 신경손상 과정

이 같은 주장에 대해 업계 관계자들은 AβO 가설과 관련된 논문은 이미 4,000건 이상이 게재된 데다 다수의 독립적 연구가 진행된 사실을 고려해야한다고 강조하고 있다.

박재경 하나증권 애널리스트는 “Aβ 올리고머의 종류는 해당 논문의 주제인 Aβ*56 외에도 다양하게 구성돼있다”며, “해당 논문의 결론이 최종적으로 바뀐다고 하더라도 Aβ 가설 전반과 관련된 파이프라인을 부정하는 것은 과도한 해석”이라고 지적했다.

실제로 Aβ는 단일체인 모노머(Monomer), 올리고머(Oligomer), 프로토피브릴(Protofibrils), 플라크(Plaque) 등 다양한 형태로 독성을 띄며 알츠하이머를 유발하고 있는 것으로 알려졌다.

현재 Aβ 항체 파이프라인들을 살펴보면, 아두카누맙, 크레네주맙, 간테네루맙 등이 올리고머를 타겟으로 하고 있으며, 솔레네주맙은 모노머, 레카네맙은 프로토피브릴을 타겟으로 하고 있다.

서근희 삼성증권 애널리스트 역시 “이번 논문조작은 Aβ 올리고머에 한정되는 만큼, 아밀로이드 베타 타겟 전체의 이슈로 확대 해석은 불필요하다”고 의견을 나타냈다.

주요 아밀로이드 베타 항체 기반 알츠하이머 파이프라인 비교

다만, 현재까지 기 허가받은 Aβ 타겟 항체 치료제의 임상적 효과는 사실상 아쉬움이 남는 결과를 낳고 있다. 향후 임상 3상 결과 발표를 앞두고 있는 제약사들과 치료제는 바이오젠(BIIB)의 ‘레카네맙’, 일라이릴리(LLY)의 ‘도나네맙’, 로슈(ROG)의 ‘간테네루맙’ 등이 있다. 국내에서는 비상장사인 아리바이오가 글로벌 임상3상을 앞두고 있다.

투자자들은 이들 제약사들이 현재 개발 중인 파이프라인 임상 결과가 부진할 시 큰 폭의 주가 변동성도 수반하고 있음을 인지할 필요가 있다.